酒色网 19号染色体及相关疾病

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19号染色体是东说念主类的23对染色体之一。在深广的东说念主类体细胞中，会有1对19号染色体，一条来自父亲，一条来自母亲。一条19号染色体有58，617，616  bp ‎(GRCh38)，固然19号碱基数量排行倒数第四。但基因数量有1357个(CCDS)，第二，是东说念主类通盘染色体中基因密度最高的。它具有高G+C含量、高复制率、高重排率的特质，这预示该染色体在生物进化中有迫切道理。

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DNA长度东说念主类的一个细胞中的DNA分子在细胞核中被打包成46条染色体。DNA是一种自然的螺旋分子，进行超卷曲，从而占用更少的空间。欺诈超螺旋，这么一来，每个细胞中的30亿个碱基对就不错装进只好6微米宽的空间里。若是你把一个细胞里的DNA拼接拉伸到最大，大约有2米长，把东说念主身上通盘细胞里的DNA加在一皆，长度大致是太阳系直径的两倍。

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染色体

染色体（chromosome）来自希腊语 χρῶμα（色度，“色彩”）和 σῶμα（体细胞，“体”），刻画了它们对特定染料的强染色。染色体是遗传物资，是基因的载体，东说念主类的常染色体是成对存在的。东说念主体的体细胞染色体数量为23对，其中22对为男女所共有，称为常染色体（autosome）；另外一双为决定性别的染色体，男女不同，称为性染色体（sex chromosome），男性为XY，女性为XX。

当细胞不分裂时，染色体在细胞核中是不成见的——在显微镜下亦然如斯。关联词，组成染色体的 DNA 在细胞分裂经由中变得更紧密，染色体在显微镜下可见，此时咱们不错通过显微镜不雅察染色体的数量和结构，来判断染色体是否深广。

染色体（chromosome）是细胞分裂时DNA 存在的特定体式，DNA 被一种称为组卵白的卵白质紧密卷绕并被包装成一个线状结构。

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上图为显微镜下不雅察到的染色体

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上图为染色体模式图

染色体举座的不同部位对色彩的着色智力不同，发达出色彩浅深不一，是以通过显微镜不错不雅察到每条染色体不同区域的浅深条带，这是永别23条不同染色体的基础。

19号染色体

相关疾病

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19号染色体三体

trisomy 19 (T19)

19号染色体三体是极其生僻的染色体疾病，可由于减数分裂和细胞分裂后期的染色体不分离而导致，由于19号染色体上基因含量极其丰富，刻下未见有填塞型的19号染色体三体报说念，仅有19号染色体三体嵌合或长臂部分三体的报说念。体细胞19号染色体三体被报说念与骨髓恶性肿瘤相关。

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三家腹地数据库的数据暴露，流产胚胎中19号染色体三体发生率约为0.013%，嵌合型19-三体的发生率约为0.031%。

填塞型T19是指机体通盘细胞中的19号染色体均有三条，填塞型19-三体凡俗是致死性的，会导致胚胎停育或自愿流产。

嵌合型T19也很是生僻。Chen等(1981)报说念了1 例嵌合型T19的死产男婴，发达为胎儿期羊水过多，头部水肿、腹水、内眦赘皮、眼距宽、鼻梁扁平、鼻短小、口小、耳低而乖张、短颈、短胸、腹部隆起、作为近端轻度裁汰、匙状甲、类东说念主猿纹和乖张足。Rethore等(1981)报说念1例嵌合型T19，其临床发达为面部很是(上斜睑裂、尖鼻、上唇短、耳屏凸起)、喉喘鸣、白细胞减少，于建立后13天赔本，尸检后未发现其他主要乖张，但存在脑沟发育不良。Hsu等(1997)报说念了1例在产前羊水细胞中检出嵌合型T19病例，嵌合比例为3.0%，建立时外不雅表型为深广，未能进行发育评估的随访。由于病例数量少许，且部分患者嵌合比例并不明晰，刻下难以明确临床表型轻重和嵌合比例之间的关系。

19号染色体单亲二体

Uniparental disomy 19 (UPD19)

UPD见识在1980年由Eric Engel领先建议，指父或母一方的染色体片断被另一方的同源部分取代，或某一个体的２条同源染色体都来自并吞亲本。

单亲异二体(heterodisomy，hetero-UPD):两条染色体来自并吞亲本的两条同源染色体。单亲同二体(isodisomy，iso-UPD):两条染色体来自并吞亲本的并吞染色体。复合型单亲二体(mix-UPD):部分发达为单亲同二体，部分发达为单亲异二体。片断性单亲二体(seg-UPD):染色体的一部分发达为UPD。

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UPD机制：三体自救(trisomy rescue)：减数分裂出现子虚的精子（卵子）和卵子（精子）集合造成染色体三体受精卵，在胚胎早期有丝分裂经由中失去一条染色体。单体自救(monosomy rescue)：出现子虚的精子（卵子）和卵子（精子）集合造成染色体单体受精卵，在胚胎早期的有丝分裂经由中，染色体只复制不分离而产生的染色体数量深广然而两条染色体均泉源于一个亲本的胚胎。单体自救比三体自救重生僻。有丝分裂重组：在造成受精卵后，由于早期胚胎发生染色单体之间的有丝分裂重组，导致染色体结尾会存在嵌合片断性UPD

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Liehr创建的UPD数据库(http://cs-tl.de/DB/CA/UPD/0-Start.html)（最新更新时刻2022.10.20)，统计了每条染色体发生UPD的病例数

19号染色体单亲二体报说念仅如下两篇文件报说念，关于19号染色体单亲二体的发病率，文件中无相关的发生频率可供参考。在中山大学从属第一病院的数据库中的13000例流产样本中未检测到19号染色体单亲二体病例，在约13000例产前样本中检测到1例亲缘泉源不解的19号染色体单亲二体，发生率约为0.007%。

Yeung等(2018)初度报说念UPD(19)病例。病例为一双双胞胎，中国东说念主。父母都是28岁。母亲自满153cm。妊娠13周超声暴露两胎鼻骨缺失。19周的超声发现一例胎儿室辨别缺损，另一例胎儿深广。胎儿核型为46，XX。一胎胎龄小，羊水过少，另一胎羊水过多。母亲在孕30周时出现高血压，孕33周时检出卵白尿。她出现严重头痛和发热，并在33周零5天出现严重的先兆子痫。急诊下段剖宫产术，两胎均有围生期呼吸扼制。建立后30月龄，一胎发育评估暴露，举座发育逐渐(大肌肉绽放智力很是于6-9个月，雅致绽放智力很是于12个月，语言智力很是于15-18个月)，短头乖张、远视过度、瞳孔小和轻度斜睨、轻度滑膜、鼻根凹下、圆鼻、双手手指轻度鬈曲和左中指指甲缺失、肌张力减退，肌肉力量差，跟腱紧绷伴挛缩(左侧更显着)，以及寝息按捺。另一胎有相同的乖张特征，除了无名指莫得很是，也有张力减退，发育逐渐相对轻细(大肌绽放智力很是于12-15个月，雅致绽放智力27-28个月，语言智力约18-24个月，以改良年岁30个月评估)。全外显子组测序未发现任何致病性序列变异，但发现19号染色体上有超越5000个纯合变异，因此领导存在19号染色体单亲二体，其中双胞胎有1041个纯合变异填塞调换且来自父亲，因此臆测为父源单亲二体，还检测到19号染色体上已知钤记基因的钤记丢失，包括ZNF331、PEG3、ZIM2和MIMT1基因。

Song等(2021)报说念了一例19号染色体单亲同二体(iso-UPD)的女婴：CMA效劳暴露19p12-q13.31 (21，334，608-44，194，781) 22.9 Mb，但未明确父母泉源。全外显子组测序(WES)效劳暴露，19号染色体未发现PEG3、ZIM2、JAKMIP1等基因的纯合隐性致病性变异。孕珠39周，3200克的女婴当然建立。建立后随访，新生儿在1岁时表型深广，精神绽放发育深广。

此外，有3篇文件报说念19染色体单亲二体可能和肿瘤的发生有计划。2篇文件以为UPD19和急性髓系白血病的发生具有相关性，1篇文件报说念了UPD19与急性淋巴细胞白血病的发生相关。

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https://www.geneimprint.com/site/genes-by-species

记录的19号染色体上的钤记基因

再发风险评估及筹谋： 据评估，在新生儿中，UPD发生频率为1:2，000。最常出当今1号、4号、16号、21号、22号和X染色体；普通东说念主群中母源UPD发生率为父源UPD的3倍。疑似遗传疾病东说念主群中，UPD发生率约为2:1，000 (0.2%)。已报说念的UPD病例在 6、7、11、14 和 15 号染色体上最常见。由于UPD泉源于父/母一方，若父/母17号染色体存在隐性遗传病致病基因突变，则可能导致相应疾病的发生。

环状19号染色体

Ring chromosome 19

46，r(19)

环状染色体(Ring chromosomes，RCs)其推行是造成圆形的DNA分子，生僻出当今真核生物核基因组中(约1/50000)，主要出当今原核生物、病毒、真核质体和线粒体中。由于RCs不恬逸性，凡俗不具有遗传性，大无数环状染色体以新发变异(de novo)为主，只好1%的病例是遗传的。刻下有计划发现环形DNA造成主要有三种神志：①染色体两头断裂，断裂处重接造成环形，两个无着丝粒的结尾染色体片断丢失，遗传物资的缺失引起相关疾病表型。这种造成可能与紫外放射有计划；另有有计划发现遇到切尔诺贝利核苦难的东说念主群，其环状染色体捎带者数量加多。②染色体两头粒径直结合成环，这与年岁加多引起的端粒裁汰有计划，且可遗传。因不波及遗传物资的缺失，时时无显着临床表型，但可能会有身段矮小、生养生殖问题。③通过染色体片断插入、缺失、重迭、重排等复杂变异造成环状。

环状19号染色体捎带者极其生僻。1972年，Uchida等初度报说念环状19号染色体。

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这六例环状19号染色体捎带者临床表型严重进度不一，两例为无症状捎带者，其余患者发达为小头乖张、容貌很是、孕育发育逐渐、语言按捺、听力丧失、要津挛缩、自闭症等。

Melis等(2012)报说念一例环状19号染色体的迥殊小标记染色体(small supernumerary marker chromosomes，sSMCs)捎带者，其临床表型为理解按捺以及阅读、写稿和数学方面的学习按捺、左眼视网膜敏锐性诽谤、身段宏大、轻度乖张特征(高额头、下斜睑裂、凸起的嘴唇)、脊柱侧弯和大脑很是(大池增大伴小脑半球基底部和下蚓部轻度发育不全)。

Melis等(2012)追思9例环状19号染色体的sSMCs捎带者临床表型，如下：

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19p13.3 microdeletion

19p13.3缺失

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THEG基因在卵白质的拼装、激素的发育和生殖系统中起撰述用，可能会导致体型变小；SHC2基因与大脑中嗅觉神经元(神经细胞)的熟谙有计划，可能与见解问题/听力丧失有计划；ELANE基因与免疫系统和抵牾感染的智力有计划；STK11基因缺失会导致Peutz-Jeghers概述征；KISS1R基因转念多种功能，包括激素转念、芳华期运转、大脑和活动。饮食问题、肾脏问题和学习艰苦都与这种基因有计划；ACTAY基因与脑功能有计划，与张力减退和绽放妙技发育逐渐有计划；GNA11和TLE2基因与面部和腹黑很是有计划。

Archer等东说念主(2005)通过端粒FISH分析，初度检测到的19p13.3-pter的缺失。该患者发达为、腭裂、听力按捺、先天性腹黑乖张、瘢痕疙瘩、免疫劣势、癫痫、脐疝和学习按捺等。

19p13.3缺失患者临床表型有先天性腹黑劣势、肾脏乖张、疝气、免疫劣势，颅面乖张，听力按捺，耳/脚/手很是、要津恣意、张力不及、全身性发育逐渐、智力/学习按捺、雅致和大绽放逐渐、语言逐渐。

Peter等(2022)追思了10例19p13.3微缺失的患者，表型如下：

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年轻的母亲在线

Tenorio等(2019)追思的19p13.3微缺失患者的表型特征出现的频率，如下表：

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Serra等(2022)报说念一例19p13.3缺失的新生儿，波及了MAP2K2基因缺失，该基因与Cardio-facio-cutaneous概述征4型相关(Cardio-facio-cutaneoussyndrome 4， CFCS4)，即“心-面-皮肤概述征”。

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CFCS患者的主要临床发达包括腹黑很是、特殊容貌、皮肤和头发很是，中至重度智力低下、发育逐渐、严重喂养艰苦、体重增长适应、矮小、肌张力低下、见解很是、癫痫等。

Souza等(2011)报说念一例19p13.3缺失的14岁儿童，波及了STK11基因缺失，该基因与黑斑息肉概述征(Peutz-Jeghers syndrome， PJS)相关。该患者发达为PJS特征、学习艰苦、乖张特征(内眦皱褶、高鼻梁、轻度后凸、肘外翻和第一趾和第二趾之间的大缝隙)、腹黑乖张。

PJS是一种生僻的以皮肤黏膜玄色黑点及消化说念多发性息肉为特征的常染色体显性遗传病，发病率约为1/20 000。PJS可伴有永久反复发作的腹痛、消化说念出血等临床症状，可导致肠套叠、肠防碍等并发症发生，此外，PJS概述征患者发生肿瘤的风险显着增高。

19p13.2 microdeletions

19p13.2微缺失

Malan syndrome

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2010年，Malan等，发现了NFIX基因的无义突变或微缺失引起的以过度孕育、智力残疾和/或大头乖张为特征的疾病(后续定名为Malan syndrome，或19p13.2 deletion syndrome)。Malan概述征(OMIM #614753)也称为Sotos样概述征或Sotos概述征2型。于今已报说念40余例，均为新发的19p13.2缺失。

NFIX是核因子I转录因子眷属(nuclear factor I transcription factor family)的一员，是深广宽脑和骨骼发育所必需的。在小鼠中，NFIX缺失导致脑乖张，包括脑室肿大和胼胝体部分发育不全。

Malan概述征典型表型为过度孕育和智力按捺/全面发育逐渐，以及较为最一致的面部乖张。Priolo等东说念主(2018)对Malan概述征患者的基因型-发达型进行追思，发现通盘患者都具有典型的面部特征：长脸或三角形脸(triangular face)(跟着年岁的增长变得更长)、凸起的前额、凹下的鼻梁(depressed nasal bridge)、凹下的眼睛(deep‐set eyes，)、向下歪斜的睑裂(down‐slanting palpebral fissures)、短鼻、前倾的鼻孔(anteverted   nares)和上翘的鼻尖、长鼻梁、常常展开的小嘴、下唇外翻，下巴凸起。此外，Malan概述征还不错发达为腹黑很是、肌张力低下、癫痫、眼部很是、脊柱后弯、胸廓乖张、活动很是(自闭症/多动症/留意力劣势)、寝息按捺等。

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Wangensteen等(2016)报说念了一例新发的19p13.2缺失的患者。患者，43岁妇女，发达为严重肥美、轻度学习按捺；她建立时体重深广，从童年运转超重，12-13岁运转肥美。上学时刻，有轻细的语言和绽放逐渐；在20岁时被会诊出阅读按捺。

Schwemmle等(2013)报说念一例19p13.2缺失的男孩，有轻度智障，轻度面部乖张，语言发育逐渐，轻度感音神经性听力丧失。

Welham等(2015)拜访了10名年岁从2岁到20岁的19p13.2微缺失捎带者的很是活动。其中6东说念主会发达出自残活动，8东说念主发达出破坏物品的活动，8东说念主会发达出体魄报复性活动，6东说念主有自闭症，5东说念主有寝息按捺问题。

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19p13.13 deletion syndrome19p13.13缺失概述征

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19p13.13区域是基因密集的区域，有许多不同的基因参与其中。CACNA1A基因与癫痫和共济失调(短缺肌肉绽放的自主互助智力，可影响体魄的通盘部位——走路、均衡、吞咽、语言)有计划；BEST2基因在结肠中抒发，可能与便秘有计划；CALR基因在职何胃肠说念症状中说明作用；NF1X基因是深广宽脑和骨骼发育所必需的(与大脑胼胝体劣势有计划)。2009年，Lysy等在别称患有概述征性颅缝早闭的儿童中初度报说念了19p13.2-p13.13缺失。同庚，Auvin等在别称患有发育逐渐、过度孕育和婴儿痉挛的患者中发现了一个较小的p13.13区域缺失。2010年，Dolan等东说念主报说念了4例19p13.13的微缺失患者，他们发达为发育按捺、过度孕育、大头乖张、眼科和胃肠说念很是。

Jorge等(2015)追思了10例19p13.13的微缺失患者(如下表)，均发达为发育逐渐、智力按捺、过度孕育、大头乖张、很是容貌；8/10的患者出现张力减退，5/10的患者出现癫痫发作。在发达过度孕育和大头乖张的19p13.13微缺失患者中，缺失的基因有NFIX， LYL1， TRMT1， NACC1， STX10，IER2， CACNA1A。

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19p13.12 microdeletion

19p13.12缺失

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19p13.12区域位于19号染色体14.0 ~ 16.3Mb之间(hg19)，该区域内微缺失大小的变化(0.16Mb到2.52Mb)可能意味着大致5-64个基因缺失。LPHN1基因与语言蔓延、学习按捺和/或活动问题有计划；PKN1基因与神经细胞的多种功能有计划，该基因的缺失可能会影响语言和智力发育；SLC1A6基因参与大脑的造成，并与语言迟支吾学习按捺有计划。

Engels等(2007)初度发现19p13.12缺失的智力按捺患者，该患者发达为短头乖张，连眉，杏仁眼，内眦赘皮，鼻前倾，东说念主中长，上唇薄，嘴小，耳前旋深、耳凹、心动过缓、听觉劣势、肌张力减退。于今报说念病例不及20例。

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arched or upwardly angulated eyebrows Souza等(2018)

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弓形或朝上歪斜的眉毛(MC Bonaglia et al 2010)

Souza等(2018)追思了8例19p13.12缺失患者，最常见的临床特征为面部乖张、小头乖张、听力按捺、语言发育逐渐、发育逐渐、智力按捺(如下表)。相同的面部表型包括小头乖张(6/8)、耳朵很是(7/8)、圆脸(round face)(7/8)、弓形或朝上歪斜的眉毛(arched or upwardly angulated eyebrows)(6/8)、连眉(5/8)、短鼻(5/8)、鼻前倾(5/8)、双颊凸起(6/8)和牙齿很是(6/8)。除面部乖张外，其他常见的临床特征包括语言发育逐渐(7/8)、发育逐渐(7/8)和听力按捺(6/8)。

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19p13重迭

19p13duplication

19p13.3重迭患者临床发达存宫内孕育受限、发育逐渐、智力按捺、肌张力低下、喂养艰苦、小头乖张、耳乖张、凸起的额头、宽鼻梁、很是的手指和/或脚趾伴并指乖张等。腹黑很是、骨骼乖张、早发性性熟谙很少报说念。Nevado等(2015)报说念，染色体19p13.3区域缺失或重迭的患者有相同的临床表型。关联词，那些有重迭的患者发达出较少的乖张特征和较轻的智力按捺。

Novikova等(2017)追思了8例19p13.3重迭患者，重迭片断大小为0.83 ~ 8.9 Mb，波及21 ~ 253个基因。他们都身段矮小，体重下落。通盘患儿均存在精神绽放发育过期和(或)智力按捺。大无数有小头乖张(80%)、宫内孕育逐渐(83%)和肌张力低下(88%)。常见的颅面发达包括额头高而凸起(100%)，嘴巴小(100%)，东说念主中很是(90%)，眼距过宽(89%)，手指很是，一般长(80%)，耳位低而凸起(78%)，面部拉长(75%)，内眦赘皮(67%)，毛发步地很是，上唇很是(50%)。在一些个体中不雅察到早发性芳华期、要津发达(髋要津脱位、绽放过度)、高腭弓和腹黑劣势。

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Orellana等(2015)追思六例19p3.3重迭患者(如下表)，临床表型为宫内孕育受限(6/6)、小头乖张(6/6)、容貌很是(6/6)、长脸(2/6)、低位耳(5/6)、见解很是(5/6)、小口乖张(Microstomia)(3/6)、智力按捺(6/6)、发育逐渐(5/6)、绽放智力发育逐渐(5/6)、活动很是(5/6)等。

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Ishikawa等(2013)追思了六例19p13重迭患者表型，如下表：

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19q缺失19q13.11微缺失概述征(19q13.11 microdeletion syndrome; OMIM 613026)主要临床特征为宫内及建立后孕育逐渐、小头乖张、发育逐渐/智力按捺、语言发育逐渐、喂养艰苦、身段纤细、后枕部皮肤发育不良和男性生殖器乖张(尿说念下裂)。Kulharya等(1998)初度在宫内孕育受限胎儿中检测到19q12-q13.1区域的11 Mb的缺失。

Abe等(2018)追思了15例19q13.11微缺失概述征患者，他们有一些共同的主要特征，如宫内和产后孕育发育逐渐、小头乖张、发育逐渐/智力按捺、语言按捺、进食艰苦、皮肤发育不全和尿说念下裂，此外，还有并指、大脑结构很是等。

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19q重迭Rim等(2017)报说念了第一例亚洲的19q13.32区域的1.13 Mb重迭患者，发达为发育迟支吾小头乖张，并追思了7例19q重迭患者(如下表)，临床表型有发育逐渐、颅面乖张、孕育很是(发达为肥美或孕育逐渐)、骨骼劣势、脑部很是或癫痫。

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Hall等(2010)报说念了首例嵌合型19q13.11-q13.2重迭患者，发达为肥美、大头乖张、全面发育逐渐。

Bhat等(2000)报说念了首例新发的19q13.3-q13.4重迭患者酒色网，伴发共同性内斜睨(concomitant esotropia)。Feng等(2021)等也报说念一例19q13.2-q13.31区域的嵌合性重迭患者，伴发共同性内斜睨。

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